Devido a uma habilidade incomum de ver criaturas estranhas chamadas youkai, Takashi Natsume nunca se adaptou. Passado de um lar adotivo para outro, ele foi deixado isolado e solitário. Com o tempo, ele aceitou que ninguém jamais acreditaria nele e se fechou para seus atuais cuidadores e colegas de classe.
Quando Natsume acidentalmente quebra uma barreira intangível, ele liberta Madara — um espírito poderoso na forma de um gato da sorte. Madara percebe que Natsume tem uma semelhança notável com sua falecida avó Reiko Natsume, uma garota rejeitada que se tornou conhecida em todo o mundo youkai por criar o Livro dos Amigos. Agora está em posse de Natsume, junto com seu poder de invocar os nomes escritos dos youkai que Reiko derrotou.
Sem interesse em seus poderes, Natsume decide ficar com o livro em nome das memórias de sua avó e para protegê-lo de youkais intrigantes. Por isso, ele faz um acordo com Madara: ele lhe entregará o livro quando seu tempo acabar e, em troca, Madara atuará como guarda-costas não oficial de Natsume, apelidado de Nyanko-sensei. Com seu novo objetivo de libertar aqueles que Reiko havia selado, o relacionamento de Natsume com youkais e humanos começa a melhorar lentamente.